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万博提款多久到账-万博网络代理

发布时间:2018-12-31 10:29:11
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  来源:奇点网

  当下免疫治疗热,越来越多的企业参与到免疫治疗药物的研发中,截止目前我国已经有 4 款免疫检查点抑制剂获批治疗癌症。

  遗憾的是,大部分人却无法从免疫治疗中获益,或者获益有限。

  这个问题存在的原因,一方面是肿瘤可能还存在其他抑制免疫系统的方式,使得免疫治疗药物无法起作用。另一方面还在于肿瘤进化出了耐药机制,使得药物的效果大打折扣,甚至直接失效。

  目前,人们对免疫检查点抑制剂的耐药性问题还束手无策。随着免疫治疗的快速普及,这个问题在未来可能会愈发严重。

  最近,哈佛大学的W。 Nicholas Haining 博士率领的研究团队发现,将肿瘤的 ADAR1 基因敲除后,便能大幅增强肿瘤对免疫治疗药物的敏感性,克服了肿瘤对免疫治疗的耐药性。

  这个发现对于克服当前面临的免疫治疗耐药性问题,具有重要的指导意义。这项研究发表在顶级学术期刊《自然》上[1]。

W。 Nicholas Haining 博士
W。 Nicholas Haining 博士

  免疫系统在对肿瘤发起攻击时,首先要对肿瘤进行识别,这需要有肿瘤抗原的存在。肿瘤抗原包括肿瘤在癌变过程中产生的新抗原,以及肿瘤异常表达或过表达的抗原物质。这些抗原可以是蛋白抗原,也可以是肿瘤特异的核酸,包括 DNA 和 RNA。

  患者在接受免疫治疗的过程中,往往会出现抗原丢失的现象,使得免疫系统不能对其进行识别,进而无法引发免疫反应。这是肿瘤对免疫治疗产生耐药性的重要原因。

  寻找背后的耐药机制,对于让患者从免疫治疗中获益有极大的帮助。

肿瘤免疫反应
肿瘤免疫反应

  2017 年, W。 Nicholas Haining 团队通过 CRISPR 技术对潜在的免疫治疗新靶点进行了大规模筛选,鉴定出了很多与肿瘤免疫相关的基因,这项研究发表在《自然》上[2]。

  在这些基因中,有一个叫 ADAR1 的基因表现尤为突出。当将肿瘤的 ADAR1 基因敲除后,耐药的肿瘤便能响应免疫治疗药物了。

  其实人们对于 ADAR1 基因早有研究。

  ADAR1 基因编码的 ADAR1 蛋白是一个双链 RNA(dsRNA)编辑酶,它能将 dsRNA 上的腺嘌呤(A)转化为次黄嘌呤(I),而次黄嘌呤又会被“误”认作鸟嘌呤(G)。也就是说,ADAR1 蛋白具有改变 dsRNA 序列的作用。

  前面我们提到过,核酸也可以作为抗原,被免疫系统识别,其中就包括 dsRNA。

  当 dsRNA 被一些感知蛋白(如 PKR、MDA5 等)识别后,这些蛋白在 IFN 的刺激下,会激活大量基因的表达,引发免疫反应。

  但是,如果 dsRNA 的序列被 ADAR1 蛋白改变,则可能使识别蛋白无法再感知它们,进而就无法激活相关的基因表达了。简单来说,就是 ADAR1 蛋白会阻断 IFN 信号通路[3]。

  ADAR1 蛋白的这种功能其实为了防止正常细胞被免疫细胞攻击,以免发生自身免疫疾病。

ADAR1 蛋白的作用
ADAR1 蛋白的作用

  然而,和 PD-1 和 CTLA4 这两个免疫检查点一样,ADAR1 蛋白的这种免疫调节功能可能被肿瘤利用。

  因为 IFN 信号通路在肿瘤免疫中也发挥着重要作用。IFN 能激活 NK 细胞的毒活性,激活肿瘤特异性T细胞,诱导T细胞释放穿孔素、颗粒酶等杀伤肿瘤细胞,增强抗原呈递作用等等。

  若 IFN 信号通路被阻断,肿瘤就可能抵抗免疫系统的攻击,使得免疫治疗失效。

  事实上,肿瘤并没有放过这个机会。W。 Nicholas Haining 团队证实 ADAR1 基因赋予了肿瘤细胞对免疫治疗的耐药性。

  他们将 ADAR1 敲除的肿瘤细胞移植到小鼠体内后,发现肿瘤能很好地响应免疫治疗药物,炎症反应更强,且肿瘤几乎完全消失。与此相反,未敲除 ADAR1 基因的肿瘤则对免疫治疗没有响应。

ADAR1 基因敲除后,再进行免疫治疗,肿瘤几乎被完全消灭
ADAR1 基因敲除后,再进行免疫治疗,肿瘤几乎被完全消灭

  随后,研究人员对浸润肿瘤的免疫细胞进行了单细胞测序,发现在敲除 ADAR1 基因的肿瘤组织中,几乎所有类型免疫细胞的 IFN 反应都变强了。

  并且,对比 ADAR1 功能缺陷的肿瘤,ADAR1 基因功能正常的肿瘤中发生了大量的 dsRNA 编辑现象。

  此外,在进行免疫治疗后,在 ADAR1 功能缺陷的肿瘤中,在 IFN 的刺激下,PKR 蛋白(一种 dsRNA 识别蛋白)下游基因的表达明显提高,而这些基因的表达会抑制肿瘤细胞的生长。同时,MDA5 蛋白(识别 dsRNA 的蛋白)的下游基因也被激活表达,这些基因能引发炎症反应。[4]

  这表明,在肿瘤中 ADAR1 蛋白确实会通过编辑 dsRNA 阻断免疫细胞的 IFN 信号通路。而将肿瘤 ADAR1 基因敲除后,再进行免疫治疗时,IFN 信号通路便能被激活,从而抑制肿瘤细胞的生长,并引发炎症反应。

ADAR 对干扰素通路的影响
ADAR 对干扰素通路的影响

  后面,研究者们进一步扩展了这个发现的意义。

  他们将 ADAR1 缺失的肿瘤细胞的β-2-微球蛋白编码基因——B2M 基因敲除,使得 CD8+T 细胞无法识别肿瘤细胞,然后将这种肿瘤移植进小鼠体内。给小鼠注射肿瘤疫苗和 PD-1 抑制剂。发现在没有 CD8+T 细胞识别的情况下,肿瘤中干扰素信号非常强烈,而且发生了明显的免疫反应。

  这表明,在进行免疫治疗时,CD8+T细胞对肿瘤的识别作用并不是必需的。即使抗原呈递过程缺失,只要肿瘤中的 IF 信号能引起足够强的炎症反应,就能起到治疗肿瘤的效果。

  这对于治疗抗原呈递过程缺失的肿瘤,尤其是那些没有 CD8+T 细胞浸润的肿瘤,可能具有普遍的意义。

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