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发布时间:2019-01-16 13:30:06
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  来源:科学大院

  因为治疗难度大、花费大,对于大众来说,癌症有多么可怕简直不言而喻。

  如果有这样一种药,能够同时对多种癌症的治疗有效,那简直是天大的福音!

  但是,存在这样的药吗?

  2018 年 11 月,拜耳和 Loxo Oncology 共同推出了一款抗癌新药:Vitrakvi,也叫 larotrectinib,译作拉罗替尼。现在很多人都知道这个药,并不是因为它的口碑有多好(还没几个人用,也谈不上口碑),而是互联网上就其“是不是神药”不停讨论、不停反转的过程。

  那它究竟是不是神药呢?有可能存在一种能治疗多种癌症的神药吗?

  我们不妨先花点时间弄清楚癌症是怎么回事,Vitrakvi 又究竟是什么,再下结论。

  Vitrakvi 究竟是什么?

  首先,我们来说说 Vitrakvi 是什么。

  Vitrakvi 是首个口服 TRK 抑制剂,适用于患有晚期实体瘤的成人及儿童,而且必须是肿瘤中存在 NTRK 基因融合、不存在已知的获得性抗药突变。

  为什么要特别强调适用范围是肿瘤中存在 NTRK 基因融合的患者呢?

  先来看看 NTRK 融合的致癌原理:

图1:a.NTRK 基因在人类染色体上的位置b.NTRK 基因编码的蛋白 TRK 的活性形式(磷酸化)(图片来源:作者制作)
图1:a.NTRK 基因在人类染色体上的位置b.NTRK 基因编码的蛋白 TRK 的活性形式(磷酸化)(图片来源:作者制作)

  NTRK 是编码神经营养因子受体酪氨酸激酶的基因,在人类基因组中有三个拷贝,分别位于第1、9、15 号染色体上(图1,a),对应编码的蛋白质叫做 TRKA、TRKB 和 TRKC。

  那 TRK 又是什么呢?

  基因和它所编码的蛋白有相似但不相同的名字,就好像奶牛和牛奶,山羊和羊奶的关系一样。

  对于 NTRK 这头动物(基因)来说,它挤出来的奶(编码的蛋白)名字就叫做 TRK。正常编码出来的 TRK 蛋白参与多个与神经细胞增殖、存活、再生等功能相关的信号转导过程(图1,b)。 

  既然 NTRK 叫神经营养因子受体酪氨酸激酶受体,那么顾名思义,它所编码的蛋白质 TRK 在正常情况下应该仅在神经细胞中少量表达,且受多种生长因子信号严格调节。

  但在某些情况下,NTRK 会发生基因重排,与其他基因融合,借其他基因启动子的东风,表达出一些仍存在激酶活性的嵌合蛋白,随机地在其他组织中表达。这些嵌合蛋白活跃且持续的参与信号转导,促进非神经细胞异常活跃的增殖和生长,最终变成一团恶性肿瘤(图2)。

 图2:染色体重排导致 NTRK 融合,产生有激酶活性的嵌合蛋白(图片来源:作者制作)
图2:染色体重排导致 NTRK 融合,产生有激酶活性的嵌合蛋白(图片来源:作者制作)

  在人的 NTRK 融合肿瘤患者样本中,已有超过 60 种不同的5‘伴侣基因(提供启动子的基因),引发的癌症有胶质母细胞瘤,胰腺癌,肺癌等等。

  由于 TRK 的本质是激酶,假如有种药物能够特异性的抑制 TRK 激酶的活性,就可以有效抑制由 NTRK 基因融合表达出的嵌合蛋白的活性,从而抑制肿瘤生长。

  这也就是 Vitrakvi 的抑癌原理。

  所以,Vitrakvi 一问世大家都很激动。

  这也是很多人说它是神药的原因——无论是什么部位的什么癌症,只要是由 NTRK 融合导致的,服用该药都可以得到有效缓解。

  Vitrakvi 到底是不是神药?

  从 Vitrakvi 通过审批那天开始,网上就开始为它到底是不是神药掐架。

  先是很多铁牛棋牌森林舞会说它的治愈率高达 75%,又有很多铁牛棋牌森林舞会说:这不对!真相是如何如何!

  虽然大家似乎很热衷于看到反转剧情,但我们更热衷研究事实是什么。

  2018 年 11 月 28 日,这款药的合作研发公司之一 Loxo Oncology 发布了免费赚钱棋牌兑换现金稿,其中有一些关键信息:

图3:loxo oncology 就 Vitrakvi 获批发布的免费赚钱棋牌兑换现金稿
图3:loxo oncology 就 Vitrakvi 获批发布的免费赚钱棋牌兑换现金稿

  标题里首先说明了这款药是什么、适用于何种人群,然后在高亮部分(highlight)里摆出了临床试验数据:

  complete response,完全缓解的病人——所有肿瘤病灶消失、无新病灶出现,这些人占总受试者的 22%;

  而 partial response,部分缓解的病人(肿瘤直径缩小之和大于 30% 但没有完全消失)占 53%;

  这两种病患加起来占总受试者的 75%。

总受试者 55 人,95%CI:61%-85%
总受试者 55 人,95%CI:61%-85%

  这是一个非常漂亮的数据,对相关受试患者是好消息。

  但有专家指出,Vitrakvi 虽好,但只有极少数病人适用。

  为什么这么说呢?

  很多人有一个误解:只针对肿瘤发生部位对癌症做简单的划分,比如胃癌、淋巴癌、肝癌,认为相同的癌病因是一致的。事实上,就算是同一个部位的肿瘤,也可以由不同的基因突变驱动。

  以原发性肝癌为例,K-ras、p53 两种基因突变都可以导致肝癌的发生,需要分别针对这两种基因来设计靶向药。癌症只是一个统称,如果想要精准治疗癌症,就要针对不同的基因(靶点)设计不同的靶向药,对症下药。

  这也是研发广谱抗癌药的困难所在,因为找到一个适用于大部分癌症的靶点太困难了!

  NTRK 融合引发的癌症种类虽多,但因为染色体重排导致 NTRK 融合驱动的恶性肿瘤在实体瘤中只占1% 左右;也就是说只有1% 的癌症病人(这里仅指实体瘤,不包括血液和淋巴瘤)适用于 Vitrakvi。

  1% 虽小,但考虑到患者基数,其实也不算少。 

  根据 Vitrakvi 网站给出的数据,NTRK 融合在唾液腺癌、婴儿纤维肉瘤、分泌性乳腺癌、先天性中胚层肾瘤中的发生率均高于 80%,在一些常见癌症中的发生频率见下图。

图4: NTRK 融合在一些常见癌症中的发生频率
图4: NTRK 融合在一些常见癌症中的发生频率

  对此,官方给的建议是:先通过二代测序和荧光原位杂交(FISH)判断是否存在 NTRK 融合,再选择用药。

  说到这儿,对于 Vitrakvi 是不是神药,大家肯定能有自己的判断啦。

  一句话总结:Vitrakvi 并不算真正的广谱药,说它是神药或许不恰当,但说它是个好药应该没人反驳。

  同时,我们还要关注一下 Vitrakvi 的毒副作用。

  拜耳制药的官网也指出,Vitrakvi 具有一定的肝毒性、神经毒性、和胎儿毒性。已发现超过 20% 的受试者出现的临床副反应有:谷草转氨酶或谷丙转氨酶升高,贫血、疲劳,恶心等,故同时患有肝脏疾病的患者用药要格外慎重。

图5:从发现 TRK 是抑癌基因到研发对应靶向药的时间一览表
图5:从发现 TRK 是抑癌基因到研发对应靶向药的时间一览表

  自从 1982 年 NTRK 被 Mariano Barbacid 和同事们发现为致癌基因,到 2018 年 11 月新药 Vitrakvi 问世,已经有 36 年过去了。期待该药在我们国内能早日批准,再纳入医保,让更多患者受益。

  现阶段,不要将癌症治疗寄望于广谱神药

  如果大家稍稍关注生物方面的研究就会发现,从基础研究到临床实验,每天都有针对不同癌症的研究进展出现。活跃的基础科研已经使癌症的治疗发生了革命性改变。

  在免疫疗法方面,2018 年 3 月药监局批准了国内首个 CAR-T 治疗临床试验申请;同年,相关研究获得诺贝尔生理与医学奖,PD-1、CTLA-4 两个免疫检查点对应的抑制剂也已经上市。比免疫疗法更早火起来的靶向治疗涉及到的药物就比较多了,近年来比较有名的 Olaparib——一种 PARP 抑制剂,对于 BRCA 基因突变的卵巢癌、乳腺癌患者有可观的疗效,这次的 Vitrakvi 也属于靶向药。

  目前除了少数癌症只能使用单一的治疗方法,对于大多数癌症临床上都采用联合治疗手段,如手术+放疗/化疗。主流的治疗方法包括手术,放疗,化疗,免疫疗法,靶向药,以及适用于乳腺癌和前列腺癌的激素疗法。科研与临床的成功结合也让我们重新定义癌症的概念——除了治疗费用贵,癌症已经不能算是绝症。

  所以,何必将癌症的治疗寄望于某一种广谱神药呢?面对癌症,对症下药,个体化综合治疗才是王道。

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